Trägt ein Spieler der Defense einen abgefangenen Pass direkt in die gegnerische Endzone, bezeichnet man dies umgangssprachlich als ein Pick Six.
Zuallererst muss der Ball durch die Defense in Besitz gebracht werden. Im Falle eines Pick Six geschieht dies durch eine Interception, für welche das englische Wort Pick (Pflücken) steht. Das bedeutet ein Pass der Offense wird abgefangen und der Ball wird vollständig unter Kontrolle gebracht. Im Moment der Interception findet ein Turnover statt, es wechselt somit das Angriffsrecht auf die Defense. Mit dem gewechselten Angriffsrecht können nun auch Spieler der Defense Punkte erzielen.
Ist der Ball erfolgreich abgefangen worden, gilt es ihn nun in die Endzone zu tragen. Gelingt dies, erzielt der ballführende Spieler einen Touchdown, so wie es sonst auch bei einem Offense Spieler der Fall wäre. Die durch den Touchdown erzielten sechs Punkte (also Six), bilden hierbei den zweiten Teil des Begriffs Pick Six.
Wie sonst auch, hat das Team die Möglichkeit per Point after Touchdown oder Two Point Conversion weitere Punkte nach dem Touchdown zu erzielen. Das Spiel wird anschließend mit einem Kickoff fortgesetzt.